La investigación de péptidos metabólicos ha cambiado la forma de estudiar la comunicación entre el intestino, el páncreas y otros tejidos. GLP-1, GIP y glucagón son tres señales distintas dentro de esa conversación. Entender qué hace cada una permite apreciar por qué el diseño de moléculas que activan uno, dos o tres receptores se ha convertido en una de las líneas más interesantes de la biotecnología.
Para distribuidores y organizaciones, ese conocimiento aporta una base útil: identificar una molécula por los receptores que activa, seguir su origen y comprender qué pregunta responde cada estudio. La expresión GLP-1 se usa a veces para agrupar toda el área, pero las diferencias entre estas señales son parte de su valor científico.
De las hormonas naturales al diseño molecular
El desarrollo del campo siguió varios caminos. El glucagón se estudió a partir de los extractos pancreáticos. GIP se vinculó con la capacidad de señales intestinales para estimular la secreción de insulina. Más adelante, los trabajos sobre el precursor proglucagón ayudaron a identificar GLP-1 y su actividad.
Un precursor es una molécula que puede procesarse para producir otras. En 1987, Ørskov, Holst y colaboradores estudiaron el procesamiento de proglucagón en tejidos pancreáticos e intestinales humanos. Ese trabajo ayudó a describir cómo un mismo precursor se relaciona con productos diferentes según el tejido. Investigación original sobre proglucagón.
Un agonista es una molécula que activa un receptor. Los agonistas diseñados para GLP-1, GIP o glucagón aprovechan el conocimiento de estas señales naturales, con modificaciones que buscan perfiles de actividad y duración específicos. La hormona natural y una molécula farmacológica relacionada tienen identidades y características propias.
GLP-1: la señal que conecta nutrientes y respuesta pancreática
GLP-1 significa glucagon-like peptide-1, o péptido similar al glucagón tipo 1. En el intestino, se relaciona con células endocrinas llamadas L. Forma parte de las incretinas: señales intestinales que contribuyen a aumentar la respuesta de insulina asociada a los nutrientes.
En 1987, Svetlana Mojsov, Gordon Weir y Joel Habener mostraron que una forma activa de GLP-1, denominada GLP-1(7-37), estimulaba la liberación de insulina en un páncreas de rata perfundido. La forma más larga evaluada en el mismo trabajo no tuvo esa actividad. Publicación original de Mojsov y colaboradores.
Ese detalle ilustra una idea fundamental: la secuencia y su procesamiento importan. Conocer el nombre general de un péptido no basta para describir la actividad de cada forma molecular.
En estudios humanos posteriores, se evaluó su acción sobre insulina, glucagón y glucosa. Un trabajo de Nauck y colaboradores de 1993 estudió GLP-1 en personas con diabetes tipo 2 y documentó la reducción de hiperglucemia en ayuno bajo las condiciones del experimento. La estimulación de insulina dependía del nivel de glucosa. También se observó una reducción de la secreción de glucagón. Ambas respuestas ayudan a explicar cómo la señal participa en el control de la glucosa. Estudio humano de 1993.
Un trabajo de Daniel Drucker y colaboradores, también de 1987, mostró aumentos de AMP cíclico y de expresión del gen de insulina en una línea de células de islotes de rata. El AMP cíclico es un mensajero dentro de la célula. Este experimento aportó información sobre cómo una señal peptídica puede conectarse con la respuesta celular que produce insulina. Investigación original sobre señalización de GLP-1.
GLP-1 también se estudia en el aparato digestivo y el apetito
La investigación de GLP-1 se amplió a la velocidad con que el estómago entrega su contenido al intestino, llamada vaciamiento gástrico. Schirra y colaboradores evaluaron ese proceso junto con respuestas pancreáticas y glucémicas en voluntarios sanos. Observaron un retraso inicial del vaciamiento gástrico, una mayor liberación total de insulina y una menor respuesta de glucagón después de la comida. Estudio original sobre vaciamiento gástrico.
Otra línea examinó la saciedad y la ingesta. En 1998, Flint y colaboradores reportaron mayor saciedad y menor ingesta energética durante una evaluación experimental de GLP-1 en humanos. Trabajo original sobre saciedad.
Estas investigaciones explican por qué el campo creció más allá de una única medición de glucosa. La respuesta pancreática, la función digestiva y las señales relacionadas con comer ofrecen varios puntos para estudiar la regulación metabólica.
GIP: la otra incretina y su actividad propia
GIP se conoce actualmente como polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa. Su nombre histórico, gastric inhibitory polypeptide, refleja una etapa anterior del estudio de la molécula. En 1973, Dupré, Ross, Watson y Brown publicaron un experimento que demostró estimulación de la secreción de insulina por GIP en humanos. Publicación original de 1973.
GIP se libera desde células K del intestino delgado en respuesta a nutrientes. Su función permite conectar lo que llega al intestino con la respuesta pancreática. La dependencia de glucosa es importante: la actividad se interpreta dentro del estado metabólico del momento.
Un estudio de Christensen y colaboradores en 2011 evaluó GIP en diez hombres sanos bajo distintos niveles de glucosa. Con glucosa elevada, GIP potenció la secreción de insulina. Con glucosa baja o en ayuno, aumentó la respuesta de glucagón y tuvo poco o ningún efecto sobre insulina. Los autores lo describieron como un regulador bifuncional dependiente de glucosa. Trabajo original sobre GIP, insulina y glucagón.
Por eso GIP tiene interés como una vía propia. La investigación de agonistas duales pregunta qué puede aportar su activación junto con GLP-1, en una molécula diseñada y evaluada para esa combinación de receptores.
Glucagón: disponibilidad de energía y nuevas preguntas metabólicas
La historia del glucagón empezó durante el estudio de extractos pancreáticos. Kimball y Murlin describieron en 1923 una actividad capaz de aumentar la glucosa sanguínea. Décadas después, la investigación molecular permitió trabajar con la hormona y con análogos de secuencia definida. Trabajo de desarrollo de análogos que documenta ese antecedente.
El glucagón se produce principalmente en las células alfa pancreáticas y actúa sobre el hígado para aumentar la disponibilidad de glucosa. Entre los procesos relacionados están la movilización del glucógeno almacenado y la producción de nueva glucosa. Esa función ayuda a explicar su relación con el equilibrio entre suministro y utilización de energía. Contexto fisiológico del estudio de Tan y colaboradores.
El interés por activarlo dentro de una molécula metabólica más amplia surgió también de experimentos sobre gasto energético. En 2013, Tan y colaboradores estudiaron glucagón y GLP-1 en voluntarios humanos. La combinación aumentó el gasto energético en reposo durante el experimento y atenuó la hiperglucemia observada con glucagón. Publicación original sobre la combinación experimental.
Ese resultado ofrece un fundamento para investigar cómo combinar acciones complementarias. No significa que glucagón sea un quemador de grasa universal: la respuesta depende de la molécula, del equilibrio de sus actividades y de las condiciones evaluadas.
El monstruo de Gila y una historia de descubrimiento
Una de las historias más llamativas de esta área empieza con un reptil. En 1992, John Eng y sus colaboradores describieron exendin-4, un péptido de 39 aminoácidos aislado del veneno de Heloderma suspectum, conocido como monstruo de Gila. Publicación original sobre exendin-4. Al año siguiente, Göke y colaboradores demostraron que actuaba como agonista del receptor GLP-1 en sistemas celulares y en islotes de rata. Estudio de interacción con el receptor.
La conexión es fascinante: una molécula encontrada fuera del organismo humano permitió estudiar una vía de señalización que ya existía en él. Es una historia de observación, caracterización y desarrollo farmacológico. Exendin-4 tiene su propia secuencia; semaglutida, tirzepatida y retatrutida siguen los diseños moleculares descritos en sus respectivas publicaciones.
En su conversación con Julian Dorey, Bakri recuerda la atención de la diabetes de su abuela con Byetta y cómo esa experiencia influyó en su interés por la medicina. El relato aporta una dimensión humana al campo: detrás del interés por los receptores también hay familias que han vivido cambios en la atención de una enfermedad. Es su recuerdo personal, no un ensayo sobre resultados del medicamento.
Más adelante, tanto Dorey y Bakri como la conversación de Santa Cruz Medicinals destacan el paso de una a varias actividades receptoras. La historia científica enlazada aquí permite entender ese entusiasmo: cada diseño abre una pregunta nueva sobre cómo coordinar señales metabólicas.
Semaglutida: diseño alrededor del receptor GLP-1
Semaglutida es un análogo de GLP-1. Lau y colaboradores publicaron su desarrollo molecular en 2015, dentro de la búsqueda de un perfil de acción prolongada. Es un ejemplo de cómo la ingeniería de una secuencia convierte el conocimiento de una señal natural en una molécula con características propias. Publicación original sobre el desarrollo de semaglutida.
En STEP 1, publicado en 2021, participaron 1,961 adultos con obesidad o sobrepeso y una condición relacionada con el peso, sin diabetes. A las 68 semanas, la reducción promedio de peso fue 14.9% con semaglutida y 2.4% con placebo; ambos grupos recibieron una intervención de estilo de vida. Ensayo STEP 1.
SELECT amplió la investigación a desenlaces cardiovasculares. En 17,604 adultos con enfermedad cardiovascular previa y sobrepeso u obesidad, sin diabetes, el desenlace combinado de muerte cardiovascular, infarto no fatal o accidente cerebrovascular no fatal ocurrió en 6.5% con semaglutida y 8.0% con placebo. El estudio también reportó más interrupciones por eventos adversos con semaglutida. Ensayo SELECT publicado en 2023.
Tirzepatida: activación conjunta de GIP y GLP-1
Tirzepatida fue desarrollada como LY3298176, una molécula que activa los receptores de GIP y GLP-1. Coskun y colaboradores publicaron en 2018 su caracterización preclínica y una prueba clínica inicial. La pregunta de diseño era si combinar ambas actividades podía aportar resultados adicionales. Publicación de desarrollo de LY3298176.
En SURMOUNT-1, publicado en 2022, se evaluó tirzepatida durante 72 semanas en 2,539 adultos con obesidad o sobrepeso y una complicación relacionada con el peso, sin diabetes. La reducción promedio de peso fue de 15.0% a 20.9% en los grupos de tirzepatida y de 3.1% con placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales. Ensayo SURMOUNT-1.
Retatrutida: tres receptores en una molécula
Retatrutida activa receptores de GIP, GLP-1 y glucagón. Su diseño permite investigar en conjunto la señalización de incretinas y la actividad del receptor de glucagón. El ensayo fase 2 de 2023 incluyó 338 adultos. A las 48 semanas, el grupo de mayor dosis estudiada presentó una reducción promedio de peso de 24.2%, frente a 2.1% con placebo. Se reportaron eventos gastrointestinales y aumentos de frecuencia cardiaca relacionados con la dosis. Ensayo original de retatrutida.
Los resultados de STEP 1, SURMOUNT-1 y este ensayo pertenecen a diseños distintos. No forman una comparación directa entre moléculas. Aquí se describen publicaciones históricas seleccionadas, no todo el programa clínico posterior ni el estado regulatorio actual de cada compuesto.
Receptores: una referencia rápida
Este mapa resume los perfiles de las moléculas descritas en sus publicaciones de desarrollo y ensayos. La activación de varios receptores pertenece al diseño de una molécula específica; no describe una mezcla o un protocolo de combinación.
| Molécula | GLP-1 | GIP | Glucagón |
|---|---|---|---|
| Semaglutida | Sí | No | No |
| Tirzepatida | Sí | Sí | No |
| Retatrutida | Sí | Sí | Sí |
Por qué esta área representa una oportunidad científica
GLP-1, GIP y glucagón muestran cómo conocer las señales naturales permite formular nuevos diseños peptídicos. El avance va desde la identificación de hormonas hasta moléculas con varios receptores y ensayos que miden resultados clínicos concretos. Esa trayectoria aporta razones sólidas para seguir el campo con entusiasmo y precisión.
El podcast de Huberman Lab con el Dr. Abud Bakri complementa esta historia con una conversación contemporánea. La base del artículo son las publicaciones enlazadas. Los resultados clínicos corresponden a las preparaciones y poblaciones de cada ensayo y no caracterizan productos destinados exclusivamente a investigación.